营养，对女性生殖健康有多重要？

　　摘要

　　随着全球范围内不孕不育发病率的提高，营养对生殖健康的影响越来越受到人们的重视。许多研究结果表明营养状况及日常营养物质的摄入对女性生育能力有着非常重要的影响。营养不良或营养过剩，尤其是微量元素、维生素和三大类营养物质(包括糖类、脂类和蛋白质)在体内的均衡状况与女性生育功能密切相关，并影响着女性卵巢储备、卵子发育、受精、胚胎发育、胚胎种植等整个生育过程。本文就营养状况与主要营养物质对女性生殖生育功能的影响及其作用进行综述。

　　【关键词】女性生育；卵巢储备；胚胎发育；营养物质；营养状况

　　基金项目：国家自然科学基金项目(U1904138)

　　据统计，我国不孕症发病率占育龄人口的10%~15%，并呈逐年上升趋势[1]。近年来，学者普遍认为生活方式和饮食结构发生的变化可能是造成女性不孕比率上升的一个重要原因。多种营养物质包括微量元素、维生素及人体所需基本营养物质等在女性体内的均衡状况对女性整个生殖系统及其发育过程都会产生影响，且无论是原发性不孕还是继发性不孕都有可能与女性营养状况密切相关。

　　一、

　　营养状况对女性生殖系统的影响

　　1. 营养过剩：营养过剩主要是指各种原因引起肥胖，包括高脂饮食(high fat dietary，HFD)、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome， PCOS)及其他原因所致的肥胖。

　　(1)营养过剩对卵巢功能和卵泡发育的影响：卵巢体积大小、黄体期窦卵泡计数和抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone， AMH)水平可以作为卵巢储备的指标。有研究表明，肥胖影响PCOS女性卵巢储备，肥胖PCOS患者的AMH水平较低，且体质量指数(body mass index，BMI)与AMH水平和卵巢体积大小呈显著负相关关系[2-3]。AMH是由小黄体期卵泡产生并反映卵巢储备功能，肥胖不孕女性患者体内AMH水平低，而AMH水平降低影响了卵母细胞的获取数量[4]。这些研究表明肥胖影响女性的卵巢储备指标，尤其是AMH水平，从而进一步影响女性的生殖系统和生育功能。因此，有学者尝试探讨减肥手术是否改善肥胖患者的不孕治疗结局。有研究认为减肥手术会使肥胖PCOS患者体内AMH水平恢复正常[5]；但也有研究表明，肥胖女性减肥手术术后1年AMH水平急剧下降，表明短期内减肥手术可能不利于卵巢储备功能的恢复。所以减肥手术对于治疗肥胖患者的不孕是否有效仍需进一步的研究数据支持[6]。此外，也有研究表明，伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的腹部肥胖育龄女性卵巢储备下降，生殖系统衰老加速[7]。

　　有研究认为，HFD诱导的肥胖小鼠可能会通过激活mTOR信号通路和抑制SIRT1信号通路加速卵巢卵泡发育和衰竭速度，最终导致卵巢早衰的发生[8]。肥胖会造成女性内分泌代谢紊乱，损害卵巢功能，影响卵泡发育和卵母细胞质量，最终导致生育功能受损[9]。研究表明，HFD会导致小鼠发情周期紊乱，影响生殖激素分泌，最终使原始卵泡数目减少[10]。进一步研究显示，在HFD处理后的小鼠卵巢组织中有25个基因表达水平下降，其中有的基因与卵巢功能相关，比如排卵(Edn2，Tnfaip6，Errfi1，Prkg2和Nfil3)、黄体化(Edn2)和黄体溶解(Nr4a1)[10]。也有研究表明，HFD处理会导致小鼠促炎症细胞因子升高，卵巢巨噬细胞浸润增加，最终导致原始卵泡数量显著减少[11]。

　　此外，肥胖患者体内大量脂肪组织产生的瘦素、游离脂肪酸和各种细胞因子会影响卵巢和子宫内膜功能，导致卵母细胞成熟和子宫内膜容受性受到影响。因肥胖导致生育能力低下患者，减肥对于大部分人来说在一定程度上有助于生育能力的恢复[12]。

　　(2)营养过剩对胚胎发育及出生子代的影响：有研究对HFD处理后小鼠早期胚胎和胎鼠表型进行分析，显示HFD处理后的肥胖雌性小鼠的卵母细胞减数分裂非整倍性增加，这是导致早期胚胎流失的一个重要原因；胚胎移植实验研究显示胎鼠出现发育迟缓和脑发育异常比例增加[13]。

　　母体HFD会影响子代代谢和生殖。研究报道证明肥胖母亲所生儿童患肥胖症和代谢疾病的风险增加，且易患精神和认知障碍，可能与脂肪因子和代谢激素通过调节胎盘营养的运输直接影响胎盘功能有关[14]。此外，肥胖的孕妇患高血压和先兆子痫的风险较非肥胖孕妇大，而肥胖孕妇高血压和先兆子痫会使胎盘血管和血流量减少，限制胎盘把营养输送给胎儿从而影响胚胎或是胎儿的发育[15]。有研究显示对雌性小鼠进行HFD处理后会损害成年女性后代卵泡的生长发育和卵巢的健康，而通过曲克芦丁治疗可以改善母体HFD对女性后代卵巢发育的不利影响[14]。肥胖雌性大鼠的雄性后代精子质量和生育能力下降，可能与母亲的HFD增加雄性后代精子DNA碎片和染色体异常有关[16]。

　　2. 营养不良：食物摄入过少或摄入不均衡导致的营养不良会影响促性腺激素释放和性腺功能发挥，甚至可能会导致青春期延迟[17]。

　　(1) 营养不良对卵巢功能和卵泡发育的影响：有文献报道营养不良会导致包括卵巢在内的多器官系统受损[18]。在黄体期卵泡发育过程中的营养不良会影响卵泡募集和卵母细胞质量[19]。

　　(2) 营养不良对胚胎及子代发育的影响：早期胚胎外系在蛋白限制条件下会通过各种适应性共同促进整个妊娠期母体的营养传递。促进后代生长和保护后代的适应性作为一种代偿反应，可能涉及到一些表观遗传的改变。因此，即使恢复到正常蛋白饮食水平，大多数适应性也会继续维持，且在胚胎移植前这些适应性机制被激活可能会影响个体生长和对一些疾病的易感性增加[20]。有研究表明，母体的营养不良会导致胎儿生长受限和低出生体质量[18]。

　　妊娠期孕妇营养不良会影响雄性子代肺血管内皮细胞功能调节基因的表达促进肺血管重构[21]。还有研究表明，孕产妇的营养不良会影响后代肺部发育，导致子代出现呼吸健康问题[22]。妊娠期营养不良也会诱发子代发生葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance， IGT)，随着IGT的发展和胰岛素分泌的受损，妊娠中晚期至营养不良的妊娠大鼠在其后代外周白细胞中可诱导炎症相关基因的表达[23]。妊娠早期的营养失衡也会对后代的免疫功能产生影响[24]。此外，妊娠早期的营养不良会导致大鼠后代卵巢内质网应激，引起凋亡和血管生成减少，最终可能会使卵巢储备减少甚至是发生卵巢早衰[18]。

　　也有研究证明，营养不良或过度喂养导致的雌性小鼠体质量和脂肪含量异常，都可显著降低胚胎质量和发育潜能[25]，表明无论是对于营养过剩还是营养不良来说，可能最终都会对胚胎发育产生不良影响。妊娠期间孕妇营养状况，无论是营养过剩还是营养不良都已经成为一些非传染性疾病的重要风险因素，如肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病、非酒精性脂肪肝和神经认知障碍等[26]。

　　二、

　　维生素在维持女性生殖系统中的重要作用

　　维生素是人和动物生长必需的微量营养成分，一般机体无法自己产生，需要通过外来饮食获得，同时维生素对维持女性生殖功能的各方面都发挥着重要的调控作用，尤其是维生素A、维生素B12以及维生素D。

　　1. 维生素对卵巢功能和卵泡发育的影响：维甲酸是维生素A的衍生物，是哺乳动物产生卵母细胞的关键物质，RA在体内的代谢影响着雌性生殖细胞的减数分裂[27]。异维A酸(又名异维甲酸、13-顺式维A酸)是维生素A的衍生物，为全反式维甲酸的异构体。动物实验证实异维A酸对大鼠卵巢具有毒性作用，高水平的异维A酸处理会导致大鼠卵巢储备减少[28]。有研究表明因着装因素导致的伊朗女性维生素D缺乏症与卵巢储备减少有关[29]。

　　但也有研究表明在大量不育妇女当中，维生素D水平与卵巢储备量无关[30]。造成这种不同的结论可能与种族差异和生活习惯不同有关，因此需要进一步通过实验研究来证实维生素D对卵巢储备的影响作用。动物实验研究表明暴露于母体维生素D缺乏的雌性小鼠后代表现出排卵减少和动情期延长，以及发情前夜释放的黄体生成素(luteinizing hormone，LH)较少的现象[31]。

　　2. 维生素对胚胎发育及胚胎移植结局的影响：研究表明，类维生素A(视黄醇及其衍生物)是维持生殖、促进胚胎发育以及细胞增殖分化所必需[32]。维生素D不足会影响身体对钙的吸收，而钙信号在从受精开始到早期胚胎发育的整个过程中都具有不可或缺的作用[33]。Boxmeer等[34]报道女性不孕患者血清和卵泡液中维生素B12浓度与胚胎质量具有显著的正相关关系。

　　一项前瞻性队列研究结果认为维生素B12浓度与体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)临床结局不具有相关性，但血液中高浓度的维生素B12却显著提高了双胎比率[35]。Gaskins等[36]通过在辅助生殖技术治疗前给予患者服用维生素B12，结果显著提高了活产率。这些研究结果表明，维生素B12有利于移植后胚胎在宫腔内的进一步存活和生长发育。

　　三、

　　微量元素在维持女性生殖系统中的重要作用

　　微量元素等是体内许多酶类、激素、维生素的组成成分或活性因子。微量元素是人体所必需的营养成分，主要从食物中吸收。微量元素对于维持人体正常生理过程具有非常重要的作用，而微量元素缺乏会影响哺乳动物生殖功能，导致不孕不育。

　　1. 微量元素对卵巢功能和卵泡发育的影响：有研究表明硒和硒蛋白在卵巢功能的正常发挥过程中具有重要作用[37]。临床上联合应用排卵汤和锌硒宝可以显著提高无排卵性不孕患者的卵泡成熟和妊娠[38]。有报道表明硒对卵母细胞的生长、成熟过程具有重要作用，但其机制尚未具体阐明[39]。

　　肥胖和胰岛素抵抗与铁储备增加有关，对PCOS妇女的卵巢储备有冲突的作用。铁催化的氧化应激可能对卵巢组织和颗粒细胞功能有害。PCOS女性的铁蛋白水平与卵巢容量和AMH水平呈负相关[2]。

　　缺锌导致生殖功能的异常发挥主要体现在：①下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone， GnRH)分泌减少，导致脑垂体合成分泌卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和LH不足，影响女性正常月经周期，导致排卵障碍，引发不孕；②机体缺锌造成的泌乳素合成及分泌增加也可致脑垂体功能受损，引起激素分泌紊乱；③由于雌孕激素本身就是含锌蛋白质，缺少锌可导致雌激素合成及分泌减少，造成卵泡发育障碍；④锌缺乏患者卵泡生长减缓、停止排卵或是卵泡闭锁[40]。

　　2. 微量元素对精卵受精及胚胎着床的影响：文献报道一方面铜可通过干扰卵巢孕酮受体部位SH基线粒体膜的通透性，影响卵泡生长发育和成熟；另一方面可通过干扰花生四烯酸转变为前列腺素影响输卵管纵形和环形平滑肌收缩的振幅和频率参与对输卵管蠕动的控制，最终影响对受孕过程极为重要的卵子和受精卵在输卵管内的运行过程[41-43]，从而影响受精卵的形成。有研究显示，机体内过高的铜离子通过抑制分泌期子宫内膜细胞碱性磷酸酶、碳酸酐酶及透明质酸酶的活性，提高增生期子宫内膜中酸性磷酸酶的活性，影响胚胎着床[44]。

　　四、

　　三大类营养物质在生殖系统中的作用

　　糖类、脂类和蛋白质是人体必需的三大类营养物质，是人体新陈代谢和生长发育的物质基础，也是维护生命活动正常运转的必备物质。在卵巢中，卵泡中的卵母细胞和周围颗粒细胞协同调控对三大类营养物质的摄入和代谢[45]。有文献报道卵母细胞体外培养基中加入丙酮酸和乳酸可以改善细胞内部的氧化还原状态和能量供应，显著抑制卵母细胞老化进程[46]。

　　在正常生理条件下，卵丘细胞中的葡萄糖通过糖酵解和磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway， PPP)产生丙酮酸和还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADP)以维持能量供应和细胞内氧化还原电位，减缓排卵后卵母细胞衰老过程；而当PPP被完全抑制时，可以通过添加PPP的中间产物6-磷酸果糖来延缓卵母细胞衰老[46]；卵母细胞的生长和发育受到周围颗粒细胞的精密调控，其中颗粒细胞糖酵解过程中产生的丙酮酸、乳酸等代谢产物是卵母细胞发育最主要的能量来源，并且对卵母细胞减数分裂、卵母细胞胞质和胞核成熟等过程也极为重要。有研究认为PI3K-AKT及LKB1-AMPK信号通路参与调控颗粒细胞糖酵解过程，这一过程对于整个卵泡发育进程都非常重要[47]。卵泡液中含有多种抗氧化蛋白，如其中的血清转铁蛋白可以作为铁离子螯合剂抑制了活性氧的产生，降低了卵泡闭锁的发生比率[48]。具有抗氧化作用的藻蓝蛋白可以改善葡萄糖和胰岛素代谢紊乱，降低卵巢内过氧化氢酶活性，减少闭锁卵泡数量；也可显著改善由肥胖引起的小鼠卵子线粒体分布异常和卵子早期凋亡增加等现象，提高了小鼠卵母细胞质量和发育潜能[49]。

　　5-羟甲基糠醛(5-hydroxymethylfurfural，5-HMF)是当糖存在时加热氨基酸形成的一种物质，存在于许多食物中。给予青春期大鼠高剂量的5-HMF食物会导致性早熟并且显著降低了AMH的水平，而AMH与生长卵泡的数量具有密切关系，表明5-HMF的过量摄入可能会引起卵巢卵泡生长发育异常[50]。

　　五、

　　小结

　　女性生殖是一个包括卵泡发育、卵母细胞生长成熟、受精、胚胎发育和胚胎着床等的过程，此过程受多种因素的调控，任何一个环节的异常都会导致女性生育能力下降，从而导致不孕。在此过程中，营养是调控生殖过程非常重要的因素，如女性肥胖和营养不良都会对激素生成、卵泡发育、胚胎发育和后代生长发育产生不利影响；维生素与女性卵巢储备、卵泡生长发育、颗粒细胞功能发挥等密切相关；微量元素水平异常则可导致激素分泌紊乱、原始卵泡库消耗加速、卵泡生长发育、排卵和早期胚胎发育异常；此外，糖类、脂类和蛋白质这三大类营养物质在调控卵泡生长发育、卵母细胞成熟和早期胚胎发育潜能中具有重要作用。因此，合理膳食和均衡营养是提高妊娠率和保障生育质量的物质基础。广大育龄女性要树立正确的健康意识，杜绝过度节食减肥或贪食，日常饮食中要注意平衡三大类营养物质，避免高糖高脂风险，减少不良生活习惯和饮食方式，从而保持生育能力、有效降低不孕风险。

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　　本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》

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来源：医说生殖